كلما كان سرطان الجلد أكثر سمكا، تعاظم خطر انتشاره نحو الجهاز اللمفاوي والغدد الليمفاوية. ما لم تتضخم الغدد الليمفاوية بشكل ظاهر من خلال فحص جسدي أو اختبارات تصويرية، فإن الطريقة الوحيدة للتحديد بدقة ما إذا كان السرطان قد انتشر إلى الغدد الليمفاوية هو إزالة الغدد الليمفاوية (خزعة العقدة الحارسة). يمكن تحديد مسار التصريف اللمفاوي الأولي ومدى انتشار الورم عن طريق تحديد موقع العقدة الليمفاوية الخافرة - الغدة الأولى التي تقوم بتصفية السائل اللمفاوي المستنزف من سرطان الجلد. في بعض سرطانات الجلد، تتحرك خلايا الورم في أكثر من اتجاه ضمن الجهاز اللمفاوي. أحيانا، هنالك أكثر من عقدة ليمفاوية خافرة واحدة.

لتحديد موضع العقدة أو العقد الليمفاوية الخافرة قبل الجراحة، يتم حقن مادة مشعة إلى داخل الجلد حول موقع الورم السرطاني الأصلي في الجلد. تتنقل المادة المشعة عبر القنوات الليمفاوية وتتجمع في العقدة الخافرة. مسح الجسم الذي يجرى بعد بضع دقائق من الحقن يشخص وضعية العقدة الخافرة. للمساعدة على مشاهدة العقدة الخافرة خلال العملية، يحقن الجراح صبغة زرقاء في داخل الجلد حول مكان الورم السرطاني في الجلد. ومثل المادة المشعة، تتجمع الصبغة الزرقاء هي أيضا من خلال القنوات الليمفاوية في داخل العقدة الخافرة. يتم إحداث شق صغير قرب العقدة الخافرة. يساعد وجود الصبغة الزرقاء الجراح على تشخيص العقدة الخافرة.

تتم إزالة العقدة وإرسالها إلى أخصائي علم الأمراض الذي يقوم بتشريحها إلى قطع صغيرة. يتم فحص كل قطعة تحت المجهر بحثا عن خلايا سرطان الجلد. يتم استخدام بقع خاصة للمساعدة على رؤية حتى عدد ضئيل من الخلايا السرطانية.

في حال انتشار سرطان الجلد في العقدة الليمفاوية الخافرة، تتم إزالة العقد الأخرى في ذات المنطقة جراحيا للتأكد من عدم احتوائها هي الأخرى على خلايا سرطان الجلد.